Kelet-Indiában és Marokkóban szolgált, majd felajánlotta szolgálatait Spanyolországnak. A Földet először körülhajózó expedíció vezetőjeként 1519. szeptember 20-án indult felfedezőútjára öt hajóval, 265 főnyi legénységgel. A portugál hajós az Atlanti-óceánt áthajózva 1520 januárjában érte el a La Plata torkolatát, majd 1520 októberében haladt át a később róla elnevezett szoroson. További útja során 1521. március 21-én felfedezte a Fülöp-szigeteket, ahol azonban a bennszülöttekkel vívott harcban életét vesztette. Hajói közül az egyik – Afrikát megkerülve – 1522-ben visszatért Spanyolországba. Ekkor vált véglegesen bizonyossá a Föld gömbölyű alakja és az egységes világtenger léte.