Először az Evanston’s Pivan Theatre Workshopban lépett fel, de innen gyorsan átpártolt a reklámiparba, ahol az egyik legjobban foglalkoztatott szinkronhang lett. Cusack tinifilmekben volt először a vásznon látható, szakmailag elismert az 1985-ös The Sure Thingnek köszönhetően lett, ahol egy szexuálisan frusztrált fiatalembert alakított. A 80-as évek során még több komolyabb filmben is játszott, ezzel
a legelismertebb drámai színészek közé küzdve fel magát. A 90-es években folyamatosan kapott szerepeket, ezek közül az 1998-as filmdráma,
az Őrület határán hozta a legnagyobb sikert, amiben egy II. világháborús katonát játszott. Szinte minden szerepe lehetőséget adott neki, hogy megmutassa sokoldalúságát. Az évezredet pedig egy emlékezetes film bábjátékosaként zárta. A John Malkovich menetben egy kaput fedez fel
a híres színész agyában. Az igencsak eredeti film az év egyik sikere lett kritikusi és anyagi szempontból is.