Az 1966-os évjáratú Billy Zane karrierjét szülõvárosában, Chicagoban kezdte. Rosszcsont arcvonásaival és huncut gesztusaival képes arra, hogy akár szimpátiát, akár ellenszenvet váltson ki.
Leginkább másodlagos szerepeket játszott olyan filmekben, mint a Vissza a jövőbe! 1985-ből, a Memphis belle háborús dráma 1990-ből, az Orlando 1992-ből és a Posse 1993-ból. Legpompásabb alakítását a Halálos nyugalom című ausztrál thrillerben nyújtotta, ahol a fiatal, magát elhagyó ember nem az, aminek látszik, de ez egyedül neki nem tűnik fel. Zane izmos, kidolgozott testét végre megmutathatta 1996-ban a Fantom című képregény filmes feldolgozásában. Érdekesség, hogy számos kaszkadőrmutatványt ő maga végzett el.
A következő évben karrierje legsikeresebb filmjében, a Titanic-ban játszotta Kate Winslet gonosz vőlegényét, ezzel Zane karrierje lassan, de biztosan beindult.
