Egy dzsezzproducer fiaként Crystal mindig is tudta, hogy fellépni akar – nem mint zenész, hanem vagy mint baseball-játékos, vagy komikus. Végül a vígjátékok mellett döntött, mert "isten kicsinek teremtette".
Crystal 16 éves korától járta a klubokat számaival, de ennek ellenére a New York Egyetem filmszakára jelentkezett, ahol Martin Scorsese vezetésével tanult rendezőnek.
A diploma után mégis visszatért a komédiához, és saját csapatot alkotott, a 3’s Company-t, akikkel járták az országot. 1977-ben aztán Hollywoodba ment, hogy egy TV-sorozatban jusson szerephez. A Soap-ban végül egy meleg karaktert játszhatott.
A média és a nézők hamar rájöttek, hogy több van a fiúban, így 1978-ban már a mozivásznokra került fel a Rabbit Test című filmmel, amiben egy terhes férfit játszott. 1989-ig egyre sikeresebbek lettek filmjei, csillagja pedig már magasan ívelt, amikor megkapta az Oscar házigazdájának szerepét. Eddigi legsikeresebb filmje az Irány Colorado volt, melynek később elkészült második, szintén jól szereplő része is.
1995-ben megpróbálkozott kitanult szakmájával, és rendezőként, producerként, íróként és színészként is részt vett a Felejtsd el Párizst! Készítésében. Sajnos a film bukás volt. 1996-ban feltűnt a Hamletben, 1999-ben pedig brillírozott De Niro oldalán a Csak egy kis pánik-ban. 2001-ben elkészítette a forgatókönyvet az Amerika kedvenceihez, és természetesen szerepelt is benne, legutóbb pedig a Szörny Rt. egyik alakjának kölcsönözte hangját.
