Richard Cusack színész fia és Joan Cusack színésznõ öccse 8 évesen kezdte karrierjét színházakban forgó anyjának köszönhetõen.
Először az Evanston’s Pivan Theatre Workshop-ban lépett fel, de innen gyorsan átpártolt a reklámokra, ahol az egyik legjobban foglalkoztatott szinkronhang lett. Cusack tinifilmekben volt először a vásznon látható, szakmailag elismert az 1985-ös „The Sure Thing”-nek köszönhetően lett, ahol egy szexuálisan frusztrált fiatalembert alakított. A 80-as évek során még több komolyabb filmben is játszott, ezzel a legelismertebb drámai színészek közé küzdve fel magát. A 90-es években folyamatosan kapott szerepeket, ezek közül az 1998-as filmdráma, az „Örület határán” hozta a legnagyobb sikert, amiben egy II. világháborús katonát játszott. Szinte minden szerepe lehetőséget adott neki, hogy megmutassa sokoldalúságát. Az évezredet pedig egy emlékezetes film bábjátékosaként zárta. A John Malkovich menetben egy kaput fedez fel a híres színész agyában. Az igencsak eredeti film az év egyik sikere lett kritikusi és anyagi szempontból is.
