Tizenkilenc évesen férjhez ment Leigh Holman ügyvédhez, a legerősebb érv választottja mellett az volt, hogy hasonlított a lány ideáljára, Leslie Howardra. A „színházi népséget” nehezen viselő férj miatt felhagyott színi tanulmányaival, a következő évben egy lányt szült. A kismama szerepet nem sokáig bírta, 1934-ben már első filmjét forgatta, 1935-ben pedig a színpadon is bemutatkozott. A kritika elragadtatott hangon ünnepelte tehetségét, még inkább azonban csodálatos, utolérhetetlen szépségét. Egy előadás után, a díszletek mögött találkozott először az akkor még házasember Laurence Olivier-vel, barátságuk a Tüzek Anglia fölött című film forgatásán csapott át szerelembe. Hamarosan össze is költöztek, de kapcsolatukat csak évek múlva törvényesíthették, mert addig egyikük házastársa sem járult hozzá a váláshoz.
Olivier 1938-ban Hollywoodba utazott, ott látogatta meg Leigh. A néhány hetesre tervezett vakáció jóval hosszabbra nyúlt, miután a szerelmesek meghívást kaptak az Elfújta a szél című film leglátványosabb jelenete, Atlanta felgyújtásának forgatására. Amikor David Selznick producer megpillantotta az angol szépséget, ott helyben, habozás nélkül neki adta Scarlett O’Hara szerepét, holott arra már Katharine Hepburnt választották ki ezer jelentkező közül.
Minden idők egyik legsikeresebb filmje 1939-ben tíz Oscar-díjat gyűjtött be. A 26 éves Leigh a legjobb női főszereplőnek járó szobrocskát kapta meg, s a filmtörténetbe azzal is beírta magát, hogy az első brit színésznő volt, akit az amerikai filmakadémia Oscar-díjjal ismert el. Emlékezetes csókjelenete Clark Gable-lel ma is előkelő helyen szerepel az ilyen témájú listákon – holott a színésznő elég kényszeredetten fogott a felvételhez, zavarta ugyanis Gable dohányszagú lehelete. (Egyébként Leigh maga is nagyon erős dohányos volt, a forgatás alatt előfordult, hogy négy doboz cigarettát is elfüstölt egy nap.)
Az Elfújta a szél Leigh pályafutásának csúcsa, következő filmjei meg sem közelítették ennek sikerét. 1940-ben összeházasodott Olivier-vel, a következő évben együtt szerepeltek Korda Sándor Lady Hamiltonról szóló filmjében. A negyvenes években forgatott további jelentősebb filmjei a Caesar és Cleopatra, valamint az Anna Karenina.
A magánéletében mindig is labilis és kiszámíthatatlan színésznőt mániákus depresszió gyötörte, többször is idegösszeomlást kapott. Egyebek között meggyőződése volt, hogy kis termetéhez képest nagy a keze, ezért több mint 150 pár kesztyűje volt. A mit sem sejtő közönséget azonban továbbra is elbűvölte szépsége, a kritikát szerepei iránti odaadása, s 1951-ben megkapta második Oscar-díját az egzaltált Blanche szerepéért, A vágy villamosa című filmben Marlon Brando oldalán nyújtott alakításáért. Pályafutása alatt húsz filmet forgatott, valamint színpadon is kiemelkedőt nyújtott, elsősorban a nagy Shakespeare-szerepekben, itt is többször játszott együtt Laurence Olivier-vel.
1960-ban elvált, élete utolsó évtizedében John Marivale színész volt a társa. A színésznő 1967. július 8-án halt meg tüdőbetegségben.