Barbara Sinatra, lánykori nevén Barbara Blakely tizennyolc éves korában kezdett modellkedni, szépségkirálynő-versenyt is nyert. Első férjével költözött New Yorkba, de gyereke születése után elváltak, Barbara pedig nem sokkal később összejött Zeppo Marxszal, a komikus Marx testvérek legfiatalabb tagjával. A hatvanas években megromlott a kapcsolatuk, ekkor ismerkedett meg Frank Sinatrával, akihez 1976-ban ment hozzá, ő volt a színész-énekes negyedik felesége.
Frank és Barbara Sinatra 1998-ig, a férfi haláláig voltak együtt. Sokat jótékonykodtak, gyerekalapítványuk is volt. Barbara Lady Blue Eyes: My Life With Frank című önéletrajza 2011-ben jelent meg. Kedden halt meg kaliforniai otthonában.