A Cambridge Egyetemen tanult jogot, de korán felfedezte, hogy komikusi képességei révén nagyobb sikerre tehet szert, mint ügyvédként. Egyetemi évei alatt az ünnepelt Cambridge Rivaldafény Társulathoz csatlakozott, ahol megismerte Pythont, azaz Graham Chapmant. 1966-ban a “The Frost Report” BBC műsornak írt számokat, és itt hozta össze a sors Eric Idle-lel, Terry Jones-szal és Michael Palinnel.
Nemsokára az előbb említett urakkal együtt elkészítette a hihetetlen sikerű “Monty Python repülő cirkuszát”. Az első részt 1969-ben adták le. A brit társadalom elé görbe tükröt tartottak, de az abszurd humorú műsor így is gyorsan népszerű lett.
Cleese három szezont volt a Monty Pythonnal, de a későbbi filmekben újra összejött régi barátaival, többek közt a “Gyaloggalopp”-ban, vagy a “Brian életé”-ben. 1975-ben megalkotta a “Waczak szálló” című sorozatot, amelyben többek között felesége is partnere volt. 1988-ban megírta a “Hal neve Vandát”, amivel újra nagyot dobott. A 90-es években a Frankensteinben, és a “Hal neve Vanda” folytatásában is játszott. Legutóbb a “Világ nem elég” című James Bond-filmben láthattuk.
