1513-ban részt vett Balboa útján, jelen volt a Csendes-óceán felfedezésénél, majd 1519-23 közt Panama polgármestere lett, s vagyont is szerzett. 1524-ben – többekkel – felfedező útra indult Dél-Amerika nyugati partjai mentén, s csapatával kemény próbákon ment keresztül. Második, 1526-28-as útjukon, a mai Ecuadorig jutott az expedíció, majd a déli 9-ik szélességig hajóztak, ahol megtudták, hogy a közelben nagy indián birodalom van, így sok inka tárgyat is szereztek.
Az új földet Perunak nevezték el, a szó a Virú folyó nevéből származik. A hódítás engedélyezése érdekében 1529-ben Pizarro visszatért Sevillába, ahol elnyerte V. Károly támogatását: nemesi címet kapott, s kinevezték Új-Kasztília kormányzójává. 1531-ben indult el Panamából, egy év múlva behatolt Peruba, 1533-ban pedig elfogta, és – a hatalmas váltságdíj ellenére – kivégeztette Atahualpa inka uralkodót. Ezután bevonult a székvárosba, Cuzcóba, és kirabolta a mesés gazdagságú inka birodalmat. Pizarro az 1533-ban általa alapított Limában élt, ahol később ellenfelei összeesküdtek ellene, és meggyilkolták.
