Az olasz művész a színház után választotta a mozit. Az 1940-es évek elején kezdett el filmeket rendezni, Cesare Zavattinivel közösen forgatott “A gyermekek figyelnek bennünket” című film már a neorealizmus előfutárának tekinthető. 1948-ban készült a “Biciklitolvajok”, amely a háború utáni Olaszország társadalmának megrázó dokumentuma, a munkanélküliség tragikumának örök érvényű megfogalmazása. A film az 1958-as brüsszeli Világkiállítás alkalmával rendezett filmversenyen bekerült “minden idők legjobb 12 hangosfilmje” közé.
A neorealizmus válságát követően De Sica a könnyebb műfajjal próbálkozott (Kenyér, szerelem…-sorozat, Tegnap, ma, holnap).
Rendezőként a nevéhez fűződött az Egy asszony meg a lánya című Moravia-regény nagy sikerű feldolgozása (1960), Jean-Paul Sartre Altona foglyai című drámájának filmre vitele, valamint a commedia all’italiana népszerű műfajának néhány sikeres darabja (Házasság olasz módra 1964). Filmszerepeiben briliáns humora, drámai ereje, szatirizáló érzéke a legvázlatosabb figurát is élménnyé avatta. Utolsó emlékezetes szerepe Della Rovere tábornok volt, Roberto Rossellini azonos című filmjében.
