A sokoldalú, erős színésznek tartott Harrelson 1961-ben Texasban született, és Lebanonban nőtt fel. No, nem az ázsiai országban, hanem egy ohioi városkában. Már a gimnáziumban színészkedett, 17 évesen pedig első filmszerepét (Harper Valley P.T.A) is megkapta. Később játszott Neil Simon színpadi komédiájában, a Biloxi Bluesban, az író lánya pedig rövid ideig a felesége is volt. A nagy áttörést Woody Boyd szerepe jelentette a Cheers című sorozatban, amiért 1988-ban Emmy-díjat kapott. 1991-ben a Doc Hollywoodban is játszott, de az igazán nagy sikert a moziban a Zsákolj, ha tudsz című kosaras film hozta, majd újabb elismeréseket zsebelt be 1995-ös szerepéért a Született gyilkosok című filmben, ahol egy pszichopatát alakított. 1996-ban újabb botrányos filmben, a Larry Flint, a provokátor-ban játszott, amiért már Oscarra is jelölték. 2000-ben Antonio Banderas oldalán bokszolóként láthattuk a vásznon az Ilyen a box című filmben.
