Barátaival elment egy komédiatársulat meghallgatására, de csak őt vették fel, s ezzel ő lett a Second City legfiatalabb tagja. Belushi improvizatív stílusának volt egy durva, veszélyes, politikailag inkorrekt oldala, de ezt karrierje során levetkőzte. A legendás Saturday Night Live komédiashowba nyert 1975-ben felvételt, minek köszönhetően országszerte ismertté vált.
Közeli barátjával, Dan Aykroyddal ekkor alkották meg a hallhatatlan Blues Brothers figuráit. Első szerepe egy nagyon rövid rész volt a Goin’ south című westernben, de az igazán nagy sikert természetesen a Blues testvérek megfilmesítésével érte el. Élete azonban rossz irányba fordult – mértéktelenül evett, ivott és drogozott, még azon barátait is megrémítve, akik szintén kokainoztak. 1982. március 5-én Robin Williams és Nelson Ryan író voltak azok, akik utoljára látták Belushit élve. Még ugyanazon a napon találták meg holttestét, a halál oka kokain és heroin túladagolás volt. Életéről két könyv is készült.
