Itt javasolta neki egy tanára, hogy meg kéne próbálkoznia a színészkedéssel. A Fox-Studios-szal írt alá egy hétéves szerződést, és ennek révén kapott egy kis jelenetet a Myra Breckinridge-ben 1970-ben. A 70-es évek során számos kisebb szerepet csípett el, majd a Sacketts című westernsorozatban lövöldözhetett.
A nagy áttörés azonban csak 1980-ban jött el, amikor Selleck megkapta a laza, bajszos, Hawaii-mintás pólót viselő magánnyomozó, Thomas Sullivan Magnum szerepét.
A sorozat tökéletesen illett Selleck stílusához, nyolc éven át játszotta a sármos zsarut. Egy Emmyvel és egy Golden Globe-bal jutalmazta a szakma. A moziban a Három férfi és egy bébiből emlékezhetünk rá leginkább, valamint ennek folytatásából, a Három férfi és egy kis hölgyből. Ő volt 1992-ben Mr. Baseball, majd a 90-es évek közepén visszatérő vendégként láthattuk a Jóbarátokban. 1997-ben újra visszatért a moziba, az Boldogító nemben Kevin Kline oldalán parádézik.
