Színész édesapja öngyilkosságot követett el, amikor fia csak 10 hónapos volt. Prinze Jr. gyermekként apja nyomdokaiba akart lépni, ezért gimi után 1994-ben elindult Los Angelesbe kevés pénzzel, de nagy célokkal.
Első filmjét 22 évesen forgatta, mint Claire Danes fiúja a To Gilian on her 37th Birthday című moziban.
Bár a szerep kicsi volt, hozzásegítette a következő szerephez a House of Yes-ben, amely inkább művészmozikban került bemutatásra. Nem úgy, mint következő filmje, a Tudom, mit tettél tavaly nyáron (1997), és folytatása, a Még mindig tudom, mit tettél tavaly nyáron, melyek óriási sikert hoztak.
A csaj nem jár egyedül-lel már egyesek Leonardo di Capriohoz kezdték el hasonlítani, nem csoda, hisz népszerűsége a fellegekben járt. Az űrkommandó relatív sikertelensége után visszaküzdötte magát korábbi pozíciójára három romantikus filmmel, nemsokára pedig a Scooby Doo élő emberekkel történő feldolgozásában láthatjuk.
