Itt eleinte mosogatott és modellkedett, míg 1987-ben a Kiss Daddy Goodnightban végre szerepet kapott. Ez azonban még nem hozta meg a várva-várt sikert, nem úgy mint az 1988-as Veszedelmes viszonyok, melyben John Malkovich oldalán láthattuk. A mozi nem várt sikert hozott, a film az év egyik legemlékezetesebb pillanatának számított. A Henry és June-ban leszbikus jelenetei voltak, amiért sok rajongója elfordult tőle. Így Thurman több szerepet visszautasított, de azért még láthattuk az 1991-es Robin Hoodban vagy a Néha a csajok is úgy vannak vele-ben. A nagy áttörés 1994-ben következett be, a Ponyvaregény Mia Wallace-ét alakítva nem várt siker elé nézett: legjobb mellékszereplőnő Oscar-díjára jelölték. Az 1997-es Gattaca ugyan nem volt nagy film, de összehozta későbbi férjével, Ethan Hawke-kal. Ő volt második férje, az első Gary Oldman volt. Legutóbb 2000-ben nagy sikert aratott a Cannes-i fesztiválon, a Golden Bowl-ban nyújtott alakításával.
