Maguire-t leginkább anyja nevelte, miután szülei elváltak. Gyerekkorában szakács akart lenni, de anyja – aki színésznő volt valaha – arra bátorította fiát, hogy a világot jelentő deszkákat válassza. A fiatal Tobey reklámokban kapott szerepeket, aminek köszönhetően kiválasztották Robert DeNiro és a fiatal Leonardo Di Caprio mellé az „Egy fiú sorsá”-ban. 1997 volt az igazi áttörés Maguire karrierjében, amikor két nagy név filmjében is játszott.
Ang Lee „The Ice Storm”-jában és Woody Allen „Deconstructing Harry”-jében nyújtott alakítására már a kritikusok és a szakma is felfigyelt. 1998 újabb jó év volt a művész számára, ekkor szerepelt ugyanis a Pleasentville-ben.
Az egyik legjelentősebb amerikai mozimagazin évente megjelenő különszámának is a címlapjára került. Maguire komolyságával és odafigyelésével kiemelkedik kortársai közül, akik a csillogást és magamutogatást többre tartják, mint a tökéletes alakításra való törekvést. Igazán mostanában vált megasztárrá, ugyanis eljátszhatta Pókembert, mely filmet világszerte hihetetlen nagy sikerrel játsszák.
