Karrierjét modellként kezdte. Yves Saint Lauren több kampányában is feltűnt, a Time Squaren pedig egy Calvin Klein-óriásplakátról mosolygott a turistákra.
1984-ben debütált, Greystoke: Tarzan, a majmok ura című filmben. A hangját azonban Glenn Close kölcsönözte neki, mert a film készítői úgy gondolták, Andie-nek túlságosan orrhangja van.
1986 és 1999 között Paul Qualley modell felesége volt, akivel többek között egy GAP-kampányban is szerepeltek együtt. Három gyermekük született, egy fiú, Justin, és két lány, Rainey és Sarah Margaret.
Bruce Willisszel közös a filmje, a Hudson Hawk óriási bukásnak számított, olyannyira, hogy a mai napig korának egyik legnagyobb bukásaként könyvelték el a filmiparban: bekerülési költségének mindössze ötödét hozta vissza.
Az igazi neve Rosalie Anderson MacDowell, a legközelebbi barátai és a családja is a mai napig Rose-nek vagy Rosie-nak hívják a színésznőt.
A Hudson Hawkkal ellentétben ezt a filmjét imádta mind a közönség, mind a kritikusok. A Rotten Tomatoes nevű oldal szokatlanul magasra, 96%-ra értékelte, az IMDb oldalán a több, mint 118 ezer leadott szavazat alapján 8,1 pontra értékelték a nézők.
A rendező annyira szerette volna, hogy szerepeljen a Négy esküvő és egy temetés című filmben, hogy Andie MacDowell szabhatta a feltételeket: lemondott fizetéséről, helyette részesedést kért. Erre olyan jól ráérzett, hogy míg Hugh Grant csupán 100 ezer dollárt, addig ő 2 milliót kaszált a filmmel.
Igazi pasis csajnak tartja magát. A Town and Country című magazinnak adott egyik korábbi interjújában úgy fogalmazott, nagyon merész, kevés dologtól fél. “Ez a sikerem titka” – vallja Andie MacDowell.
1991-ben és 2000-ben is őt választották a People magazin legszebb emberének. Szépségét lányai is örökölték.
Számtalan alapítványt és civil szervezetet támogat. Több alkalommal feltűnt az UNICEF kampányaiban, de állandó támogatója a Petefészekrák-kutató Alapítványnak is.
Eredetileg őt szemelték ki A vádlottak című 1989-es mozifilm főszerepére, ám ő végül visszautasította. Helyette Jodie Foster kapta meg a szerepet és ezzel megszerezte az első Oscar-díját is.
Néhány év kihagyás után 2015 nyarán a sztárokat felvonultató Magic Mike XXL-ben tér vissza a mozivászonra.