Dr. Peták István: “Ha összefogunk, belátható időn belül megállíthatjuk a rákot”

A budapesti Retek utcában diszkréten meghúzódó fehér épületről első ránézésre nem gondolnánk, hogy a rák elleni harc egyik fő támaszpontja rejtőzik az ajtó mögött. Itt találkoztunk Dr. Peták István rákkutatóval, aki több mint húsz éve vadászik a daganatos betegségeket okozó génekre. Szakterülete a precíziós onkológia, amely a napjainkban egyre több területen megjelenő, személyre szabott gyógyászat világának egy igen fontos szelete. Dr. Peták és munkatársai idén januárban, a Szilícium-völgyben az idei évben mutatták be saját fejlesztésű online platformjukat, amelytől azt remélik, hamarosan már világszerte használják majd az onkológusok.

Mielőtt azonban lerántanánk a leplet erről az új daganatellenes fegyverről, előbb körül kell járnunk a molekuláris diagnosztika és a precíziós onkológia fogalmait. Az úgynevezett onkogének, vagyis a tumorsejtek kialakulását elősegítő génhibák kutatása 2003-ban kapott hatalmas lökést, amikor sikeresen feltérképezték a teljes emberi génállományt.

“2003-ban ismerhettük meg a DNS-t, ezt a két méter hosszú, hárommilliárd bázispárból álló molekulát – mondta dr. Peták István, az Oncompass Medicine alapítója és tudományos igazgatója. – Utána tudott elindulni az a folyamat, amely során összehasonlítottuk a daganatos sejtekben elérhető információkat a normál sejtekével. Mivel az emberi DNS véges, ezért a daganatok szempontjából fontos gének száma is véges, jelenlegi ismereteink szerint ez a szám most 574, amely gének esetleges hibái közrejátszanak a daganatok kialakulásában. Ha ezekre megoldást találunk, elméletileg megtalálhatjuk a rák összes fajtájának ellenszerét.

Hétköznapi példával ahhoz tudnám ezt hasonlítani, mint amikor egy autóban meghibásodik a fék. Véges számú alkatrész hibája okozhatja ezt, pontosan így van ez a gének esetében is.”

Dr. Peták István hozzátette, a kutatók már azt is tudják, hogy a génhibák bizonyos kombinációkban is működhetnek, egy daganat kialakulásában minimum kettő, de maximum nyolc génhiba játszik szerepet. Ezek jellemzően úgy működnek, hogy az egyik génhiba egy adott szerv vagy szövet esetében “bekapcsolja” a sejtosztódást, a másik pedig kiiktatja a “féket”, vagyis a sejtosztódás folyamatossá válik, a sejtek elburjánzása pedig tumor kialakulásához vezet.

A DNS “alkatrészeinek” hibái okozzák a különböző rákos megbetegedéseket

“Normál esetben is vannak sejtjeink, például a bőrünk sejtjei, amelyek folyamatosan osztódnak, ezért hámlunk például, ilyenkor azonban az osztódások száma korlátozott – mondta dr. Peták István. – A bélrendszerünkben, a bélbolyhoknál is megfigyelhető ez, de a vérképzés terén is, a vörös- és a fehérvérsejtek is folyamatosan elpusztulnak, a helyükre pedig újak képződnek. Ez az egész életünkben folyamatosan történik és nagyon bonyolult folyamatok szabályozzák az egyensúlyt, vagyis hogy pontosan annyi új sejtünk szülessen, mint ahány elhalt. A sejtek képesek információkat küldeni egymásnak, például a hormonok segítségével: ezek hatására kezdenek el osztódni az emlők mirigysejtjei, ha tejtermelésre van szükség, ha pedig már nincs, akkor elhalnak.”

A jelátviteli molekulák a megcélzott sejtek megfelelő receptoraihoz kapcsolódva indítják el az osztódás vagy a programozott sejthalál folyamatát. Ezeket a fehérjemolekulákat – a többi génünkhöz hasonlóan – a génjeinkben tárolt “kódból” olvassa ki a szervezetünk, vagyis ha a génjeink hibásan írják le a folyamatot, hibás fehérje alakul ki, amelyik vagy túlzottan aktív lesz (és ezzel túlzott sejtszaporulatot idéz elő), vagy kikapcsolódik, és így nem lesz képes leállítani az osztódási folyamatot.

“Körülbelül 8 főbb »útvonal« létezik, amelyek mentén ezek az információk eljutnak a sejtekig, egy-egy útvonalon pedig maximum egy hiba jön létre – tette hozzá dr. Peták István. – Ez pedig azt jelenti, hogy véges a száma a hibalehetőségek kombinációjának. Persze a helyzetet bonyolítja, hogy egy génen belül többféle mutáció is lehet, azonban ezek sokszor azonos mechanizmusok alapján működnek. Ilyen mutációból eddig körülbelül hárommilliót térképeztünk fel, de biztos, hogy további több millió kombináció még felfedezésre vár.”

Genetikus mesterlövészet

A hibás gének kombinációinak felismerése után már lehetővé válik, hogy a kutatók az adott génhiba működését befolyásoló kezelést írjanak elő, amely megelőzheti, vagy adott esetben “kijavíthatja” a szervezetünk nem megfelelő működését.

“Vannak olyan daganatok, amelyek esetében már sikerült rájönnünk, hogy mik ezek a legfontosabb meghibásodott gének – mondta dr. Peták. – Megfelelő kezeléssel ezek működésének a végtermékét, az így képződött hibás fehérjét, ki lehet iktatni, semlegesíteni lehet. Megpróbáltuk magukat a hibás géneket kikapcsolni, de élő szervezetben egyelőre ez nagyon bonyolult feladat, így inkább azok hibás fehérjevégtermékeire koncentrálunk.”

A célzott terápiák akkor működnek rendesen, ha maximum két génhiba hatására alakul ki daganatos megbetegedés. A fenti példával élve, ha a fék- és a gázpedál hibájáról van szó, a megfelelő “pedál” kezelésével helyreállhat a szervezet működése. Ha viszont több “gázpedál”, vagyis több azonos funkciójú gén is hibás, akkor már kombinációs kezelésre van szükség.

“Egyelőre még csak kevés kombinációt használunk a gyakorlatban, előfordulhat, hogy egy génhibát »kilövünk«, de egy másik átveszi a szerepét és így rezisztenssé válik a kezelésre – mondta dr. Peták István. – Ez kicsit olyan, mintha például a tüdőgyulladást egyszerre három kórokozó okozná, ez bonyolítja az orvosok helyzetét és a megfelelő terápia kialakítását. Azonban a megfelelő kombinációk ismeretében elméletileg lehetővé válhat a teljes daganatpopuláció kiirtása.”

A rezisztencia kialakulása hasonló a rezisztens szuperbaktériumokhoz, de itt szerencsére a rezisztens gének nem terjednek el a világban, csak az adott szervezeten belül, ebből a szempontból viszont könnyebb dolgunk van.

Szuperszámítógépek, fegyverbe!

A rák elleni harcban a szűk keresztmetszetet jelenleg az informatikai fejlesztések jelentik. Mivel több száz gén több millió kombinációját kell megismernünk, hogy meg tudjuk határozni, hogy melyik hatóanyag milyen hatásfokkal működik, rendkívül nagy teljesítményű számítógépekre vagy számítógépek hálózatára van szükség, hogy a modellezést hatékonyan le lehessen futtatni.

“Nagyon összetett döntéstámogató rendszert kellett létrehoznunk – mondta dr. Peták. – Most ott tartunk, hogy az orvosoknak dinamikus döntéstámogatásra van szüksége, hogy az alkalmazandó terápiákat megfelelő sorrendben válasszák ki. Régen ez egy sokkal merevebb rendszer volt: mivel kis számú gyógyszer közül lehetett választani, ezért nagyon szigorú protokollok mentén kellett az orvosoknak cselekedni. Viszont ez egy tanulási folyamat is, mivel csak azért, mert egyfajta kezelés nem hat mindenkire, attól még lehetnek olyan alcsoportok, akiknél viszont kizárólag egy adott terápia eredményes. Ha egy ilyen terápiát betiltanak, vagy egy adott gyógyszer gyártását megszüntetik, akkor ezek a betegek örökre elveszíthetik a terápia lehetőségét.”

Dr. Peták István hozzátette, hogy a kutatók a daganatokat korábban csak szövettani szinten csoportosították, és nem tudták vizsgálni a molekulák szintjén észrevehető különbségeket. A helyzetet a gyógyszertesztek “csoportalapú” statisztikai szemlélete sem segítette.

“Ha egy adott daganatos megbetegedések 5 százalékát »A« génhiba okozza, 10 százalékát pedig »B« génhiba, az orvosok, gyógyszerészek pedig megvizsgálják a két eltérő esetben alkalmazott gyógyszerek hatékonyságát, azt fogják látni, hogy »B« jobb, mint »A«, ezért az »A« gyógyszert nem fogják alkalmazni, így viszont az »A« génhibás páciensek sosem jutnak hatékony kezeléshez – magyarázta a rákkutató. – Pedig ha mindkettőt fejlesztenék, akkor a megbetegedések összesen 15 százalékát tudnák gyógyítani. Amíg nem ismerték fel a molekuláris vagy gének szintjén érzékelhető különbségeket, azaz nem lehet meghatározni, hogy a betegnél az »A« vagy a »B« gén a hibás, addig azt a kezelést alkalmazták elsőnek, amely a legnagyobb százalékban hatásosnak bizonyult.”

“Pedig ha egy adott beteg a fenti 5 százalékba tartozik, a neki való kezelés akár közel 100 százalékban működni fog – mondta dr. Peták István. – Ha ismerjük a betegek molekuláris profilját, meg tudjuk mondani, hogy mi a kezelések helyes sorrendje, kombinációja. Ez minden páciens esetében eltérő lesz, és éppen ez az, amit precíziós orvoslásnak nevezünk, és ehhez már egyre inkább orvosi informatikai eszközökre lesz szükség a lehetőségek nagy száma miatt.”

Egy beteg = 140 óra olvasás

A dinamikus informatikai döntéstámogatásra azért is szükség van, mert az újabb és újabb mutációkról szinte folyamatosan jelennek meg az új közlemények, illetve az ezek esetében alkalmazandó célzott terápiák. Ráadásul a fejlődés exponenciális, ahogy egyre többet és többet tudnak meg a kutatók a gének működéséről.

“Ahhoz, hogy egy orvos minden betege esetében minden új kutatási eredményt ismerjen, ahhoz betegenként 140 órát kellene tudományos cikkek olvasásával töltenie, hogy biztos legyen benne, hogy mindent elolvasott – mondta dr. Peták. – Ráadásul egyre gyorsuló ütemben jelennek meg az újabb és újabb felfedezések: 2003-ban mi is csak egy génnel foglalkoztunk, amely a tüdőrák viselkedését befolyásolta. Az erre szolgáló gyógyszert 2008-ban törzskönyvezték, 2009-ben pedig már törzskönyveztek egy újabb gyógyszert, ami egy másik génhez kapcsolódik, 2010-ben pedig egy még újabbat.

Valamikor 2013–2014 környékén pedig beléptünk egy új szakaszba, amikor már fokozatosan gyorsul a felfedezések üteme. Amikor pedig már 4-5 gén és több száz lehetséges mutáció alapján kell dönteni a helyes kezelésről, ott már fizikailag egyre nehezebb, hogy egy orvos fejből tudjon dönteni, főleg ha még a klinikai fázisban lévő gyógyszertesztek lehetőségeit is figyelembe szeretné venni. Pedig ha valaki most beteg, és most kell számára megoldás, akkor tisztában kell lenni azzal is, hogy hol milyen vizsgálatok zajlanak éppen, főleg ha valahol épp egy adott páciens génhibájára kifejlesztett szert vizsgálnak. Statisztikai bizonyíték van rá ugyanis, hogy az ilyen vizsgálatokban részt vevő betegek átlagosan jól járnak az új típusú kezeléssel.”

Ehhez már dinamikusan megújuló döntés támogató orvosi rendszerre van szükség, sőt a jövőben a még nagyobb mennyiségű információ feldolgozására már olyan öntanuló rendszerekre és mesterséges intelligenciákra is szükség lesz, amelyek képesek feldolgozni az egyre nagyobb számú kutatási anyagot, azokból kiszűrni a lényeges részeket és felismerni az esetleges összefüggéseket. Ha minden jól megy, a Retek utcában kutatók és fejlesztő mérnöknek sikerült egy ilyen rendszer a világ számára kifejleszteni.

Jelenleg ott tart a dolog, hogy egy szakértőkből álló csoport – orvosok, molekuláris biológusok, illetve az informatikát és a biológiát együtt tanuló bionikusok – folyamatosan építenek egy ellenőrzött adatbázist, és elemzik a daganatos betegek génhibáival kapcsolatos közleményeket és klinikai vizsgálatok eredményeit. Ezután értesítik a kezelőorvosokat és tájékoztatják őket arról, hogy az egyes génhibák miatt kialakult daganatokat hol és milyen módszerrel lehet ezek alapján a leghatékonyabban kezelni. Az orvos eközben láthatja a beteg klinikai állapotát, vese- és májfunkció-értékeit és egyéb adatokat is, tehát az orvosi döntésnek továbbra is az adott beteget kell figyelembe vennie, ezért természetesen továbbra is kulcsszerepe van az orvosoknak.

“Most arra készülünk, hogy ezt a szolgáltatást skálázhatóvá tegyük, ezért három éve elkezdtük egy szoftver fejlesztését, ami tovább gyorsítja ezt a folyamatot, idővel pedig azt is lehetővé teszi majd, hogy az orvosok közvetlenül is használhassák a rendszert, akár a betegekkel folytatott konzultáció közben, például egy táblagépről – mondta dr. Peták István. – Ez a nagyon közeli jövőben meg fog valósulni, az orvos ilyenkor csak beírja a laboreredményeket, a molekuláris diagnosztikai eredményeket, lefuttatja a programot, és már látja is, hogy milyen kezelést kellene kapnia a betegnek. A kezelési eredményeket is visszatáplálják a rendszerbe – természetesen anonim módon –, hogy ezzel tovább erősítsék a digitális tudásbázist.”

• “Regisztráció után a páciensek leírhatják saját betegségtörténetüket, feltölthetik eddigi dokumentációjukat, mi pedig ez alapján létrehozunk számukra egy profilt” – mondta dr. Peták István.
• “Innentől kezdve pedig már rögtön hozzáférnek olyan információkhoz, ha indul valahol egy számukra megfelelő klinikai vizsgálat, erről e-mailben riasztást is kérhetnek. Ilyenkor csak azt látják, hogy van számukra új lehetőség, amiről a legközelebbi viziten megkérdezhetik az orvosukat.
• Az orvosaik is regisztrálhatnak, akik ugyanerről kapnak értesítést, de már sokkal részletesebb információt, és azt is látják, melyik betegeik számára lenne ez érdekes, így elmagyarázhatják a betegnek, hogy miről van szó, illetve egyetlen kattintással javasolhatják a páciens felvételét az adott programba. Így megvalósul a betegek információhoz való joga, de a betegnek egy orvos magyarázza el az új információ jelentőségét, nem marad magára az interneten.  Emellett pedig tudományos kutatások, vizsgálatok anonimizált eredményei között is tudnak keresgélni.”

Mi a helyzet az adatvédelemmel?

Dr. Peták István elmondta, hogy a mai világban az egyik kihívást éppen az jelenti, hogy a betegeknek joguk van az információkhoz hozzájutni, ugyanakkor kulcsfontosságú, hogy a biztonságuk szavatolva legyen, különösen egy online környezetben.

“A betegektől természetesen kérjük a beleegyezésüket, hogy az adataik, molekuláris sajátosságaik, gyógyszerekre adott reakcióik bekerülhessenek az adatbázisba, amely más betegeknek is segít a világ bármely pontján. Azt tapasztaltuk, hogy a daganatos betegek sokkal nyitottabbak rá, hogy így megosszák az adataikat. Talán a rák egy olyan közös ellenség lehet, amely ellen az emberiség képes lesz kooperálni. Gondoljunk bele, egy évben 15 millió daganatos megbetegedést regisztrálnak világszerte. Ha ennek csak a tíz százaléka bekerül a rendszerbe, könnyű kiszámolni, hogy belátható időn belül az összes génhibára találhatunk megoldást. Nekünk erre van egy javaslatunk, és mivel láttuk más sikeres magyar informatikai cégek példáját, nem szabad, hogy kishitűek legyünk: lehet, hogy a mi, itt a Retek utcában találjuk meg a megoldást az egész világ számára!”

További cikkek rákkutatásról, daganatos megbetegedésekről az NLCafén:

• “Nem engedem, hogy fölém kerekedjen a rák, mert le fogom győzni“
• Tapintásról ismeri fel a rákot egy új orvosi kesztyű
• Inspiráló hírességek, akik túlélték a rákot