2004-ben robbant be a sorozatpiac legújabb szenzációja, a Lost – Eltűntek, aminek egyik meghatározó figurája az addig viszonylag ismeretlen Matthew Fox volt. A színész dr. Jack Shephard karakterét öltötte magára, az alkotók benne testesítették meg a sorozat jófiúját.
Bár a széria a cselekmény előrehaladtával egyre átláthatatlanabb lett – és egyre több nézőt veszített –, Fox kitartott az utolsó epizódig, ami sokak szerint minden idők legrosszabb befejezése volt.
A színész előtt ezek után számtalan ajtó megnyílhatott volna, csakhogy 2011-ben azzal vádolták meg, hogy megtámadott egy női buszsofőrt és meg is ütötte őt. Fox tagadta a vádakat, de korábbi kollégája, Dominic Monaghan később azt állította, hogy ez nem elszigetelt eset volt. Fox természetesen erre is azt mondta, hogy hazugság.
Végül a buszsofőr visszavonta a benyújtott keresetet, de ez már aligha számított, a színész karrierje megpecsételődött. Mindössze öt filmben és egy sorozatban szerepelt a Lost befejezése óta, és ezek sem feltétlenül kiemelkedő színészi teljesítményét méltatták. Ha nem lenne az IMDb, valószínűleg nem is emlékeznénk rájuk.
Fox, nem tűnt el a süllyesztőben, de a széria sikerét nem sikerült megugrania, ez pedig láthatóan nyomot hagyott rajta. 57 éves korára – ma ünnepli nem mellesleg a születésnapját – a haja szinte teljesen megőszült és ráncok tarkítják az arcát, persze jóképűségéből még így sem vesztett.
A színész 1992-ben vette feleségül Margherita Ronchit, akivel azóta is egy párt alkotnak. Két gyerekük született, Kyle 25 éves, Byron pedig 22.