Egy kezdő gyógyszerész által alapított patikából lett a világ egyik legnagyobb gyógyszercége, a francia Servier, amelynek különleges kötődése van Magyarországhoz is.
“Az alapító, dr. Jacques Servier egyik első munkatársa egy ’56-os menekült, Beregi László vegyészmérnök volt, aki később a Servier Intézet kutatási igazgatójaként is tevékenykedett – mesélte Kotschy András, a Servier igazgatója. – Ezért a doktor szemében a magyar kémikusok mindig is nagy megbecsülésnek örvendtek.”
Kotschy András szerint kulcsfontosságú, hogy minél hamarabb megoldást találjanak a beteg problémáira (Fotó: Servier)
Ez is közrejátszhatott abban, hogy a francia vállalat egyetlen anyaországon kívüli kutatóintézetét Budapesten alapították, az itt folyó kutatások eredményén ámulnak most a nemzetközi kutatók. De mi is ez a módszer, amely már egy ideje foglalkoztatja a gyógyszerészeket és a kutatókat, azonban eddig nem sikerült használniuk a daganatos betegségek okozta problémák megoldására?
“A programozott sejthalál a sejtek saját belső mechanizmusa, amelynek lényege, hogy a meghibásodott vagy károsodott sejtek önmagukat elpusztítják, lebontják – magyarázta Kotschy András. – A rákos sejtek azonban kikapcsolják ezt a folyamatot, ezért nem pusztulnak el. Nem ez az egyetlen fontos tényező a túlélésükben, de ennek is kulcsfontosságú a szerepe. Eddig azonban nem ismertünk olyan molekulát, amelynek segítségével újra be lehetett volna indítani a programozott sejthalált. Mi azonban nemcsak erre találtunk megoldást, hanem azt is megmutattuk, hogy mindez szelektíven történhet, vagyis kizárólag a daganatos sejtek pusztulnak el, az egészségesek azonban életben maradnak.”
A kutatók eredményeiről a tekintélyes Nature tudományos folyóirat is beszámolt, ami egyedülálló a maga kategóriájában.
Magyar kutatók fogták össze a nemzetközi kutatási projektet (Fotó: Servier)
“A mi esetünkben az a különlegesség, hogy egy ipari gyógyszerkutatási projektnek lett akkora a tudományos súlya, hogy egy ilyen tekintélyű szaklapban publikálhattunk – mondta Kotschy. – Erre azért nyílt lehetőség, mert az általunk vizsgált, úgynevezett MCL-1 fehérjét a biológusok egy része már évtizedek óta jó célpontnak tartotta a programozott sejthalál visszaállítására. A másik részük pedig azt mondta, ha ezt csináljuk, az egész szervezet el fog pusztulni, mert az egészséges sejteket is károsítani fogjuk. Nekünk sikerült egy erősen, de szelektíven kötődő, sejt- és állatmodellekben működő molekulát létrehoznunk, vagyis elsőként sikerült az élő szervezetben ezen az úton gátolni a tumor növekedését.”
A kutatás még 2007-ben kezdődött – ezen a területen tíz év hatalmas időnek számít –, a magyar gyógyszerkutató vegyészek francia biológusokkal és brit szerkezeti biológusokkal, biofizikusokkal együttműködve három, az emberi testben megtalálható fehérjét vettek célba. Ezek közül az MCL-1 fehérjét gátolja a kifejlesztett gyógyszerjelölt.
“A sejt párhuzamosan termel olyan vegyületeket, amelyek a sejt elpusztítását indítják be, de olyanokat is, amelyek a sejtet életben tartják – magyarázta Kotschy András. – A daganatos sejteknél ugyan elkezd növekedni a sejthalálhoz vezető fehérjék mennyisége, de emellett az életben tartó molekulák termelése is beindul. Mi arra kerestük a választ, hogy az ilyen daganatos sejtekben hogyan tudjuk megbontani ennek a két molekulának a kapcsolatát, hogy a sejthalált okozó fehérjék kerüljenek többségbe. Természetesen fontos szempont volt, hogy csak az MCL-1 fehérjéhez kapcsolódjon a molekulánk, hogy elkerüljük a káros mellékhatásokat.”
Egy gyógyszer kifejlesztésekor rengeteg “használhatatlan” molekulát is meg kell vizsgálni (Fotó: Tumblr)
Ehhez egy nagyon alaposan, precízen megtervezett vegyületet kellett a kutatóknak felfedezni. A kutatás egy kisebb, gyengébben kötődő molekulából indult. Ennek a szerkezetét változtatták meg a kémikusok, míg a külföldi partnerek azt vizsgálták, hogy miként működnek az új vegyületek. Ahogy egyre jobban megértették a változások okát, úgy kezdték el formálni a molekulát, Kotschy András szavaival akkor értették meg, “hogyan kell szobrászkodni a molekulákkal”.
Eleinte oldatban vizsgálták, hogy a gyógyszerjelölt molekula hogyan találja meg a célpontnak számító fehérjét, hogyan tud kapcsolódni a fehérjéhez. A következő kihívás az volt, hogy a vegyületek hogyan tudnak bejutni a sejtfalon és ott is működni. Miután mindezt sikerrel elérték laboratóriumi körülmények között (in vitro), megkezdődhettek az élő szervezetekben (in vivo) végzett vizsgálatok.
“Nagyon pozitív eredmény volt, amikor azt láttuk, hogy nem csak egy petricsészében pusztulnak el a megcélzott rákos sejtvonalak, hanem egy állatba beültetve is” – mondta Kotschy András.
Egerek és emberek: nem várt eredmények
A gyógyszerek kifejlesztésének elengedhetetlen lépése, amikor az emberi szervezetet a lehető legjobban helyettesítő állatkísérletek során is megvizsgálják a gyógyszerjelölt működését. A Servier kutatói ehhez egerekbe ültettek be emberi daganatokat, és így vizsgálták, hogy a beadott hatóanyag lassítja vagy megállítja a daganat fejlődését, vagy esetleg el is pusztítja azt.
A magyar kutatók az egereket is meg tudták gyógyítani – képünk illusztráció (Fotó: Tumblr)
“Az egér kézenfekvő volt, az onkológiai kutatásokban gyakran használják – mondta Kotschy András. – A két fő kérdés ilyenkor mindig az, hogy a gyógyszerjelöltünk hatásos és biztonságos-e. A kísérlet sikeres volt, sikerült az emberi daganatokat elpusztítanunk, és az egér is életben maradt. De ekkor még nem voltunk biztosak benne, hogy ez embernél is biztonságos lesz-e. Ezért egy ausztrál kutatócsoport segítségét kértük, amelynek az egerekre vonatkozó rákmodelljei is voltak már. Így, hogy az egérben a saját rákos betegségét is meg tudtuk gyógyítani, bizonyosodtunk meg róla, hogy káros mellékhatások nélkül tényleg képesek vagyunk elpusztítani a rákos sejteket, és ez feltehetően az embernél is biztonságosan fog működni.”
Innentől még 4-6 év
A preklinikai vizsgálatokat tehát sikeresen vette a magyarok által vezetett nemzetközi kutatócsoport, így elindulhatott az engedélyeztetési folyamat, hogy a molekulákat emberekben is vizsgálhassák.
“Az a legfontosabb feladatunk, hogy kellő biztonsággal kimondhassuk, hogy az embereket gyógyítja, és nem fog ártani nekik a gyógyszerjelölt – magyarázta Kotschy András. – Ez egy nagyon szigorú folyamat, már az első vizsgálat előtt komoly szűrésre van szükség, hogy a követelményeknek megfelelő páciensekkel kezdhessünk dolgozni. Ugyanis szeretnénk elkerülni, hogy olyan beteg szervezetét terheljük, akinél esetleg nem hatékony a módszer, szemben azokkal, akiknél eredményesen kezelhetjük a daganatokat. Ezért olyanokat fogunk bevonni az első körbe, akik már átestek az ilyenkor szokásos terápiás kezeléseken és nem gyógyultak meg. Ilyenkor arra vagyunk kíváncsiak, hogy lehet-e javulást elérni, és a betegek szervezete tolerálja-e a kezelést, hasonlóan ahhoz, amit az állatmodellekben megállapítottunk. Ha pozitív választ kapunk a kérdéseinkre, nagyobb betegpopuláción is elkezdődhetnek a vizsgálatok. Emellett nagyon fontos, izgalmas kérdés, hogy a mi gyógyszerjelöltünket lehet-e más terápiákkal kombinálni, hogy hatékonyabb legyen. Vagyis hogy növekszik-e a gyógyulás esélye, vagy hogy ugyanazt a gyógyulást kisebb mennyiségű kemoterápiával is el lehet-e érni.”
Egy-egy gyógyszer kifejlesztésének költsége akár a kétmilliárd dollárt is elérheti (Fotó: Tumblr)
A most vizsgált molekulát a kutatók főleg a vérképzéssel kapcsolatos daganatok, például leukémia vagy csontvelőrák esetén vetnék be, de az igazgató szerint több olyan ígéretes eredményük is van, amelyek alapján másfajta ráktípusoknál is szóba jöhet a módszer alkalmazása a későbbiekben.
“A nagy áttörést, vagyis hogy nagyobb betegpopulációnál hatékonyak legyünk, főleg a kombinációs megoldásoktól remélem – mondta Kotschy András. – Ott a klinikai vizsgálatokból lesznek majd eredményeink, azt pedig, hogy a molekula mennyire hatékony bizonyos ráktípusoknál, bő egy év múlva tudjuk meg. A kombinációs eredményekhez azonban több év kell.
A lényeg, hogy a klinikai vizsgálatok indulásától általában 6-8 évre van szükség, hogy a gyógyszerjelölt forgalomba kerüljön, ha nagyon áttörő eredményeket érünk el, akkor lehet, hogy 3-4 év alatt is sikerülhet.”
Milliárdok “rossz” molekulákra
A gyógyszerjelölt molekula előtt tehát még nagy út áll, és akkor még nem beszéltünk a dolgok pénzügyi oldaláról. Egy-egy gyógyszer kifejlesztése 1-2 milliárd dollárba is kerülhet, ami hatalmas összeg, de érdemes belegondolni, hogy mindez mire megy el.
“Egy ilyen összegre mindenki felkapja a fejét, de abba kevesebben gondolnak bele, hogy minden sikeres molekulára jut a gyógyszergyáraknak általában tíz másik gyógyszerjelöltjük, amelyeket ugyanolyan szigorúan meg kellett vizsgálni és le kellett tesztelni, aztán sajnos ki kellett dobni, mert valamilyen okból alkalmatlannak bizonyult az emberi felhasználásra. Az egy sikeres gyógyszernek a tíz sikertelen költségeit is fedeznie kell, hogy a vállalat életben maradhasson” – mondta Kotschy András.
A klinikai vizsgálatok során szembesülünk az állatmodellek korlátaival is. Nem ritka az olyan eset, hogy a laboratóriumi körülmények között ígéretes gyógyszerjelölt az emberi szervezetben csődöt mond.
“Az is fontos kérdés, hogy mennyi sejtet kell elpusztítani, hogy legyőzzük a rákot – tette hozzá a szakember. – Elég-e 99,9 százalékot, vagy 100,0 százalék kell, hogy legyen? Emellett szintén lényeges szempont, hogy ha egy beteget elkezdünk vizsgálni, akkor minél gyorsabban megtaláljuk a hatásos kezelést. Vagyis lehet, hogy egy terápiás módszer nem káros ugyan a betegnek, de nem is hatékony, ilyenkor azonban az idejét raboltuk, amivel közvetve ugyan, de árthatunk is neki.”
